Nacida en Chatham, Nueva Jersey, en 1949, su pasión por la animación surgió a una edad temprana, viendo cartoons clásicos de los años 30 por televisión. En su último año en la universidad de Smith College (Massachussets), donde cursó estudios en arte, realizó su primer cortometraje de animación en 16mm (Ducky, 1971) de forma totalmente autodidacta cuando tenía 22 años. La película, de 3 minutos de duración, fue realizada a partir de acuarelas y animación sobre papel filmadas con una Bolex unida a una ampliadora fotográfica. Tras la buena recepción de Ducky, Cruikshank se matriculó en el San Francisco Art Institute, donde prosiguió su carrera como cineasta bajo la tutela de Larry Jordan. En base a su trabajo en esos años, fue contratada en una de las primeras grandes compañías dedicadas al cine de animación, Snazelle Films, donde empezó a trabajar en anuncios y películas en las que siguió desarrollando un estilo reconocible basado en elementos surrealistas, psicodélicos y contraculturales.
Quasi at the Quackadero, realizada en 1975, es su obra más popular. La película amalgama varios de sus rasgos estilísticos, empezando por su protagonista Quasi, un pato parlante que es una continuación directa de los personajes antropomórficos que ya aparecían en su primer cortometraje. La película es el resultado de dos años de trabajo con cels transparentes y es la única obra de animación realizada por una mujer que figura en la publicación The 50 Greatest Cartoons, cuya selección fue realizada por un equipo de 1000 profesionales del gremio.
La obra de Cruikshank destaca por la gran creatividad que emana de sus películas: mundos vibrantes y vertiginosos en los que las leyes de la física son maleables, las atmósferas exuberantes y todos los personajes —sean o no seres vivos— pueden ver, hablar y participar en la acción. Su trabajo es una expresión en sí misma de la libertad y el placer que la propia Cruikshank siente llevándolo a cabo. Artista polifacética, fue además pionera en la animación digital, incluyendo la creación de GIFs, bots, códigos de programación y la publicación y difusión de pequeñas animaciones en su propio blog en los primeros años de internet. En 2010 transfirió toda su obra —que incluye, además de aclamados trabajos, títulos de créditos y secuencias de películas comerciales y clips para Barrio Sésamo— al formato de 35mm para su preservación.